2019.08.29

轉移性乳癌的治療新解:PARP抑制劑的臨床應用

文/台灣乳房醫學會副秘書長 黃其晟

       三陰性乳癌指雌激素受體(estrogen receptor,ER),黃體素受體(progesterone receptor,PR),與人類上皮生長因子第二型受體(human epidermal growth factor receptor II, HER2)皆不表現的乳癌,約佔所有乳癌15%左右,三陰性乳癌有好發年齡低、侵襲力高、預後不佳等特徵,因此很多病友對三陰性乳癌是聞之色變。在臨床治療上,對三陰性乳癌的輔助治療,無論腋下淋巴轉移與否,一律都施予小紅莓與紫杉醇兩線的化療藥物,以降低復發轉移的風險。與荷爾蒙受體陽性或HER2陽性乳癌相比,三陰性乳癌在輔助治療的選擇上,少了荷爾蒙調節治療與標靶藥物這兩項得力的武器,以至於在輔助治療或是復發轉移治療的選擇上,都依賴化學治療,也因此治療效果受限且副作用強,但隨著PARP(poly ADP ribose polymerase)抑制劑在轉移性乳癌的核准上市,這一情形將有所轉變。

       甚麼是PARP抑制劑呢?PARP是修復DNA單股斷裂(SSB)的關鍵蛋白質,當PARP的功能被PARP抑制劑限制時,癌細胞在生長複製時,DNA單股斷裂將無法修復而轉變為雙股斷裂(DSB),此時就要依賴同源重組修復(HRR)這個機制進行修補,若病人本身有生殖系(germline)BRCA基因突變時,此時HRR亦不能發揮作用,就在PARP抑制劑與病人本身BRCA突變同時存在的情形下,對癌細胞產生合成致死(synthetic lethality)的效果使腫瘤凋亡。因此,BRCA基因突變的存在,是PARP抑制劑產生效用的必要條件。那麼在乳癌中,BRCA基因有缺陷的比例是多少呢?在三陰性乳癌中約17%,而在荷爾蒙受體陽性且HER2陰性的腫瘤中則佔了6%。這樣的比例並不算高,但對三陰性乳癌來說,若能藉由基因檢測找出對PARP抑制劑有反應的族群,做為化療的替代方案,確實對轉移性三陰性乳癌的病患開了一扇窗,有效的減緩疾病的進展並改善病人的生活品質。

       PARP抑制劑最早是應用在同樣有BRCA突變的卵巢癌,那PARP抑制劑在乳癌的療效又是如何?根據OlympiAD第三期臨床試驗,招募BRCA基因突變的轉移性乳癌病人三百多名,結果顯示PARP抑制劑Olaparib(商品名lynparza)相對於化療,能將疾病無惡化存活期(progress free survival)從4.2個月延長至7個月,且客觀反應率(objective response rate)達到化療組的2倍。在更進一步分析疾病無惡化存活期資料,發現Olaparib相較於化療,能顯著延長病情再次惡化的時間(PFS2)中位數達3.9個月,降低43%的惡化風險,證實Olaparib的治療效益能延伸到首次病情惡化之後。此外三陰性乳癌患者若在轉移後未曾接受過化療,直接使用Olaparib當作轉移後第一線的治療方式,則能延長8個月的整體存活期,不可不謂三陰性乳癌治療上的一大進展。
 
       在安全性方面,口服Olaparib相較於化療,明顯降低白血球低下的副作用,同時不會有掉髮的現象,能讓病人有較佳的生活品質。
 
       雖然三陰性乳癌讓人聞風喪膽,但BRCA 基因檢測與PARP 抑制劑治療策略的發展,為BRCA 基因突變的三陰性乳癌帶來新的治療契機,PARP 抑制劑成為醫師治療轉移性三陰性乳癌藥物選擇上的一大利器,也期待PARP抑制劑除了在已轉移的晚期乳癌外,能在未轉移的三陰性早期乳癌輔助治療上,也能扮演更重要的角色,讓三陰性乳癌的病友有更多副作用少且療效好的選擇,改善乳癌治療的預後,讓我們繼續等待更多PARP抑制劑臨床試驗的結果,在不久的將來一一出現。