2019.07.01

乳癌標靶藥物新選擇-細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑CDK4/6

文/輔仁大學醫學系助理教授  塗昭江醫師

乳癌為異質性疾病,目前已知雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)、黃體激素受體(Progesterone Receptor,PR),以及第二型人類表皮生長因子受體(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2,HER2)在乳癌中扮演重要角色,過去利用微陣列的基因分析,將乳癌細胞區分成多種內在分子亞型,臨床上可依亞型作為治療參考。St.Gallen國際乳癌會議將乳癌大致分為五種亞型,
(1) 管腔細胞A型為 ER/PR:陽性, Her2:陰性, Ki67<14%。
(2) 管腔細胞B1型為ER/PR:陽性, Her2:陰性 , Ki67>=14%;
(3) 管腔細胞B2型為 ER/PR:陽性, Her2:陽性
(4) 第二型人類表皮生長因子受體過度表達型: ER/PR:陰性, Her2:陽性
(5) 基底細胞型(basal-like型)(三陰性) 為ER/PR/HER2:皆為陰性
全世界的乳癌病人有七成以賀爾蒙陽性(指ER或PR為陽性,或兩者皆為陽性)及HER2陰性為主。這類乳癌治療多以手術為主,依患者狀況及期別再給予化學及放射治療,最後再加上抗荷爾蒙藥物。在停經前婦女抗荷爾蒙藥物大多使用泰莫西芬(Tamoxifen),Tamoxifen可與雌激素接受體結合,進而減少內生性雌激素對癌細胞的刺激。停經後婦女雖然女性荷爾蒙製造減少,但體內的芳香環轉化?(Aromatase)仍可將周邊組織的雄性激素轉成雌激素,故可使用芳香環轉化?抑制劑(Aromatase Inhibitor,AI)阻礙此轉化過程。目前國內每年有約5千名乳癌患者處於晚期或復發轉移之困境,其中超過6成為荷爾蒙陽性、HER2陰性的患者,過去乳癌的標靶藥物大都針對HER2陽性患者,荷爾蒙陽性、HER2陰性患者一但面臨晚期或轉移時,在傳統化療及荷爾蒙以外的藥物選擇相當有限,效果也不佳。

細胞周期是細胞成長必經之路,受到嚴格的調控。細胞周期蛋白依賴性激?(cyclin-dependent kinases,CDKs)和周期素(Cyclin)是細胞週期中的兩個關鍵因子,兩者結合後會促進細胞周期時相轉變,進而啟動DNA合成與調控細胞轉錄。癌細胞跟正常細胞不同在於癌細胞生長失控,細胞周期素依賴性激?抑制劑(CDK inhibitor) 即是藉由抑制癌細胞CDKs使細胞周期靜止進而使癌細胞凋亡。當今CDK抑制劑已發展為具有高度選擇性及可逆性,因此可以提高療效並降低對身體正常快速分裂細胞的影響。過去乳癌標靶藥物多藉由阻斷癌細胞內訊息傳遞來抑制癌細胞生長或轉移,CDK4/6抑制劑的機轉則是選擇性抑制癌細胞週期中的CDK4及CDK6 使癌細胞凋亡。
Palbociclib(IBRANCE)為第一個上市的CDK4/6抑制劑,根據2015年三期臨床試驗PALOMA-2的一線治療研究,對象為荷爾蒙陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳癌且之後未接受過荷爾蒙治療患者。結果顯示palbociclib搭配Letrozole(芳香環?抑制劑)疾病無惡化存活期中位數高達24.8月,比單用Letrozole組的14.5月 多了10.3個月。在2016年美國FDA再次核准Palbociclib(IBRANCE)搭配fulvestrant(女性荷爾蒙拮抗劑)在荷爾蒙陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳癌患者作為一線治療的適應症。

第二個CDK4/6抑制劑藥物 Ribociclib (KISQALI),為依據三期臨床試驗Monaleesa-2 的一線治療研究,對象同樣為荷爾蒙陽性、HER2陰性晚期或轉移性停經後乳癌患者。研究證明Ribociclib 搭配Letrozole 比只使用Letrozole 可降低疾病惡化風險約44%且超過一半(52.7%) 的病人在使用Ribociclib 搭配Letrozole 治療下腫瘤會縮小。先前CDK4/6抑制劑的試驗對象都是停經後婦女,Ribociclib 在另一個三期臨床試驗Monaleesa -7,對象則為荷爾蒙陽性、HER2陰性晚期或轉移性“停經前”的乳癌患者。Ribociclib搭配泰莫西芬與goserelin(促性腺激素釋放激素)對比安慰劑與goserelin患者疾病無惡化存活期中位數分別為22.1個月及11.0個月,多了將近一倍時間。另外,Ribociclib搭配非類固醇類芳香環?抑制劑與goserelin 對比安慰劑與goserelin,疾病無惡化存活期中位數分別為27.5個月及13.8個月,首次顯示Ribociclib對於治療荷爾蒙陽性、HER2陰性晚期或轉移性停經前乳癌患者亦有不錯的效果。

2017年美國FDA核准第三款CDK4/6抑制劑Abemaciclib(Verzenio)上市,主要根據兩個三期臨床試驗MONARCH 2及MONARCH 3的結果, 對象為荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期或轉移性停經後乳癌患者。abemaciclib 搭配非類固醇性芳香環?抑制劑組合比單純給予非類固醇性芳香環?抑制劑可降低 46% 疾病進展風險(HR: 0.54),此外,有將近6成接受abemaciclib 搭配非類固醇性芳香環?抑制劑的病人腫瘤有縮小現象。此外, abemaciclib合併fulvestrant比單獨使用安慰劑及fulvestrant的患者疾病無惡化的時間延長約7個月。Abemaciclib也是第一個被美國FDA核准可”單獨”使用於停經後化療及荷爾蒙療法失效之荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳癌患者。

口服標靶藥物CDK4/6抑制劑的出現,對於荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期或轉移乳腺癌患者無疑是一劑強心針,補起治療上的缺口。不同款CDK4/6 抑制劑的副作用稍有差別,但仍以嗜中性白細胞減少症、 白血球減少症為主,其他包括疲倦及胃腸道副作用等等,抑制造血功能不若傳統化療嚴重,恢復較快,一般不需施打白血球生成激素,提供患者一個兼顧療效及生活品質的治療選擇。惟價格昂貴,目前無健保給付,尚無明確的生物標記可供醫師參考,建議荷爾蒙陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳癌患者在使用該類藥物治療前能與專科醫師充分討論,也期待後續有新的標靶藥物出現造福更多乳癌患者。